او در سن 24 سالگی در زمانی که هنوز بیشتر زنان در مشاغل تکنیکی مشغول به کار گرفته نمی شدند در MIT به عنوان برنامه نویس مشغول به کار شد. در آن زمان این آزمایشگاه بر روی پروژه فضایی آپولوی 11 کار می کرد. در سال 1965 مارگارت مسئولیت طراحی برنامه نرم افزاری پروژه آپولو را برعهده گرفت. در آن زمان حدود 400 تن بر روی برنامه های نرم افزاری خاصی که برای آپولوی 11 طراحی می شد، مشغول بکار بودند.

آمریکا و شوروی که در جنگ سرد به سر می بردند قصد داشتند برنده رقابت فرود بر روی ماه باشند. سرانجام با تلاش مارگارت همیلتون و همکاران وی، در 20 ژوئیه 1969 رویای بشر برای خارج شدن از جو زمین و فرود بر روی ماه به واقعیت پیوست و بشر به آرزوی دیرینه خود دست یافت. او در سال 1970 ناسا را ترک کرد.