در مطالعه‌ای که اخیرا در Nature Neuroscience Trusted Source منتشر شده است، دانشمندان یک پلتفرم غربالگری جدید را برای مشخص کردن ژن‌هایی تنظیم کننده عملکرد‌های منبع معتمد میکروگلیال خاص که ممکن است به بیماری آلزایمر (AD) کمک کنند، نشان دادند.

به نقل از medicalnewstoday، مشخص کردن ژن‌های تنظیم‌کننده که باعث می‌شوند میکروگلیا از حالت سالم به حالت بیمار تبدیل شود، مانند مغز افراد مبتلا به AD و سایر بیماری‌های عصبی، می‌تواند به توسعه درمان‌هایی کمک کند که این ژن‌ها یا پروتئین‌های کدگذاری شده توسط این ژن‌ها را هدف قرار دهند.

نقش میکروگلیا

AD شایع‌ترین شکل زوال عقل است که ۶۰ تا ۸۰ درصد از کل موارد زوال عقل را تشکیل می‌دهد. علیرغم پیشرفت‌هایی که در درک AD وجود دارد، درمان‌های موثری برای این بیماری عصبی وجود ندارد.

انباشته شدن پروتئین منبع بتا آمیلوئید اشتباه تا شده در توده‌ها یا پلاک‌ها یکی از مشخصه‌های AD است. حجم قابل توجهی از تحقیقات بر روی جهش‌هایی متمرکز شده است که منجر به پردازش غیر طبیعی پروتئین بتا آمیلوئید و متعاقبا تجمع آن می‌شود؛ با این حال، درمان‌هایی که مسیر‌های درگیر در پردازش بتا آمیلوئید را هدف قرار می‌دهند، موفقیت آمیز نبوده‌اند.

محققان دریافته‌اند که افراد مبتلا به AD اغلب جهش‌های منبع مطمئن در ژن‌های مرتبط با تجمع پروتئین آمیلوئید را نشان نمی‌دهند. در مقابل شواهد اخیر حاکی از آن است که افراد مبتلا به AD اغلب کمبود‌هایی در پاکسازی منبع مطمئن یا حذف بتا آمیلوئید نادرست تا شده نشان می‌دهند.

این ممکن است به دلیل اختلال در عملکرد میکروگلیا باشد که سلول‌های ایمنی اولیه در مغز هستند. یکی از عملکرد‌های میکروگلیا شامل فاگوسیتوز است؛ فرآیندی که شامل بلع سلول‌های مرده، پاتوژن‌ها و پروتئین‌های نادرست تا شده برای تسهیل حذف آن‌ها می‌شود.

شواهد رو به رشدی وجود دارد که نشان می‌دهد توانایی میکروگلیا برای حذف پروتئین بتا آمیلوئید ممکن است در AD مختل شود؛ میکروگلیا همچنین ممکن است با ترشح پروتئین‌های التهابی و ایجاد حذف بیش از حد نورون‌ها و سیناپس‌ها، پیوند‌های بین نورون‌ها که به آن‌ها امکان «ارتباط» را می‌دهد، در ایجاد AD نقش داشته باشد.

علاوه بر AD، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد میکروگلیا ممکن است به ایجاد سایر اختلالات عصبی کمک کند؛ با این حال مکانیسم‌های مولکولی زیربنای مجموعه وسیعی از عملکرد‌های انجام شده توسط میکروگلیا در شرایط عادی و بیماری‌هایی مانند AD به خوبی شناخته نشده‌اند.

چگونه فناوری CRISPR می‌تواند به جلگیری از آلزایمر کمک کند؟

غربالگری ژنتیکی عملکردی ابزاری است که برای شناسایی ژن‌هایی که در یک عملکرد سلولی خاص نقش دارند، استفاده می‌شود. چنین صفحه‌هایی شامل مهار یا فعال‌سازی یک ژن خاص در یک سلول است برای ارزیابی اینکه آیا تغییر در سطوح بیان آن ژن بر عملکرد خاصی مانند تکثیر سلولی تاثیر می‌گذارد یا خیر.

در سال‌های اخیر، محققان ابزار ویرایش ژن معروف به CRISPR-Cas۹ را برای شناسایی ژن‌های دخیل در بیماری‌های مختلف، از جمله سرطان، اقتباس کرده‌اند. از مزایای پلتفرم غربالگری CRISPR می‌توان به حساسیت بالاتر و تکرارپذیری بیشتر آن نسبت به روش‌های غربالگری که قبلا استفاده می‌شد، اشاره کرد.

CRISPR-Cas۹ از یک قطعه کوچک RNA به نام توالی راهنما و آنزیم Cas۹ تشکیل شده است. RNA راهنما به ناحیه DNA مورد نظر متصل می‌شود و به Cas۹ اجازه می‌دهد تا DNA را در محل مورد نظر بچسبد و شکاف دهد.

در مطالعه حاضر، محققان از یک سیستم CRISPR-Cas۹ اصلاح شده استفاده کردند که شامل یک آنزیم غیرفعال شده Cas۹ (dCas۹) است که DNA را نمی‌شکافد. علاوه بر آنزیم غیرفعال شده Cas۹، پلتفرم اصلاح شده CRISPR-dCas۹ همچنین از پروتئین‌هایی تشکیل شده است که می‌توانند ژن مورد نظر را تنظیم یا کاهش دهند یا به عبارت دیگر، آن‌ها را روشن و خاموش کنند.

استفاده از سلول‌های بنیادی برای ترمیم

برای دور زدن این مشکلات، محققان از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی با منبع مطمئن (iPSCs) استفاده کردند. IPSC‌ها با برنامه ریزی مجدد سلول‌های بالغ از بافت‌هایی مانند پوست، مو یا خون به حالت جنینی به دست می‌آیند.

مشابه سلول‌های بنیادی جنین، این iPSC‌ها می‌توانند بالغ شوند تا هر نوع سلول دلخواه از جمله نورون‌ها یا میکروگلیا را تشکیل دهند. مزیت استفاده از سلول‌های مشتق شده از iPSC‌ها این است که شباهت بیشتری نسبت به رده‌های سلولی معمولی به سلول‌های انسانی دارند.

علاوه بر این، میکروگلیا از موش و انسان در مولکول‌های آزاد شده در طی یک پاسخ ایمنی متفاوت است، بنابراین میکروگلیا مشتق شده از iPSC‌های انسانی، مدل بهتری برای درک چگونگی تنظیم عملکرد‌های میکروگلیال توسط ژن‌هاست.

پس از تایید صفحه‌های CRISPR اصلاح‌شده، محققان توانستند ژن‌های موجود در میکروگلیا را شناسایی کنند که در فرآیند‌های سلولی مانند تکثیر، بقا، فعال‌سازی پاسخ ایمنی و فاگوسیتوز نقش دارند.

میکروگلیا‌ها به طور انطباقی به محیط محلی خود پاسخ می‌دهند و در طیف گسترده‌ای از حالات خاص زمینه وجود دارند. هر حالت میکروگلیال، مانند یک حالت بیمار، یک حالت سالم، یا حالتی که در حین ایجاد پاسخ ایمنی، با مشخصات بیان ژن خاصی مشخص می‌شود.
بازگشت سلول‌ها به مسیر درست

محققان از توالی یابی RNA در سطح تک سلولی برای توصیف حالات مختلف میکروگلیال استفاده کردند.

بیشتر بخوانید 

• زوال عقل ۲ سال بعد از ابتلا به کرونا افزایش می‌یابد

دانشمندان با استفاده از دارویی که پروتئین CSF۱R را مهار می‌کند، کاهش مشابهی را در تعداد میکروگلیا‌ها در وضعیت بیماری SPP۱ مشاهده کردند؛ بنابراین با هدف قرار دادن ژن‌ها یا پروتئین‌های کدگذاری شده توسط این ژن‌ها که وضعیت بیماری را تنظیم می‌کنند، دانشمندان می‌توانند میکروگلیا را به حالت سالم برگردانند.

چنین یافته‌هایی نشان می‌دهد که این پلتفرم مبتنی بر CRISPR می‌تواند برای شناسایی ژن‌های تنظیم کننده حالات میکروگلیال مرتبط با شرایط عصبی استفاده شود. این می‌تواند به دانشمندان کمک کند تا درمان‌هایی را توسعه دهند که این ژن‌ها یا محصولات ژنی را هدف قرار می‌دهد.